本报记者陈婷曹学平深圳报道

    每年3月18日是“全国爱肝日”，2023年的主题是“主动检测、扩大治疗、消除乙肝危害”。

    乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的数据，全球约有2.96亿慢性乙肝（chronic hepatitis B,CHB）感染者，82万人死于感染所致的相关疾病。

    近期，科创板成功过会并预备提交注册的西安新通药物研究股份有限公司（以下简称“新通药物”），其核心产品即聚焦于乙肝、肝癌等重大疾病领域。

    3月21日，新通药物方面向《中国经营报》记者透露，公司乙肝药物甲磺酸帕拉德福韦片（1类新药，以下简称“PDV”）预计今年第一季度正式提交NDA（新药上市申请），目前进展符合预期，按计划稳步推进中。

    值得注意的是，近段时间以来，乙肝用药领域接连传来创新药研发的相关进展。

    就在3月20日，歌礼制药（1672.HK）公告称，皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）用于乙肝功能性治愈的IIb期扩展队列期中数据将于今年第三季度公布。此前，该公司在亚太肝脏研究协会2023年会上口头报告指出，皮下注射ASC22可以实现慢性乙肝功能性治愈。

    核心产品源自收购

    新通药物招股书显示，乙肝（乙型病毒性肝炎）是由HBV引起的，以肝脏炎症为主要表现的传染病，临床表现有食欲不振、肝痛、乏力等。慢性乙肝感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。在中国原发性肝癌和肝硬化的患者中，由乙肝病毒引起的比例分别达80%和60%。

    乙肝治疗目前可归纳为三大治疗方案，即直接抑制病毒繁殖（抗病毒治疗）、功能性治愈和完全治愈。根据临床肝胆病杂志刊载的《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，慢性乙肝完全治愈难以实现，功能性治愈（又称“临床治愈”）是目前治疗的理想终点。

    根据弗若斯特沙利文提供的数据，目前主流用药核苷（酸）类药物（用于抗病毒）约占乙肝用药市场的80%。国内已获批上市的一线核苷（酸）类药物分别是葛兰素史克的TDF（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）、吉利德的TAF（丙酚替诺福韦片）和百时美施贵宝的ETV（恩替卡韦片）。2021年6月，江苏豪森药业集团有限公司自主研发的创新药艾米替诺福韦片（核苷类逆转录酶抑制剂，以下简称“TMF”）获批上市，成为一线核苷（酸）类药物之一，用于慢性乙肝成人患者的治疗。

    值得一提的是，新通药物在研的治疗慢性乙肝药物PDV也属于核苷（酸）类药物。

    招股书显示，2011年，新通药物与凯华药物研究有限公司（以下简称“凯华”）合作开展PDV、富马酸海普诺福韦片（潜在长效性肝靶向抗乙肝病毒药物）的研究。2015年，公司通过收购凯华，获得PDV和晚期原发性肝癌药物注射用MB07133两个产品，以及富马酸海普诺福韦片化合物专利和HepDi-rect技术。

    新通药物称，引进上述产品及技术后，公司对其进行实质性改进和创新，形成了晶型、制备工艺、适应证等专利保护，开展了完整的新药研发工作，“PDV是公司基于HepDirect专有技术开发的首个产品”。

    今年3月16日，公司抗癫痫注射剂（CE-磷苯妥英钠注射液）获批上市。除此之外，公司最接近商业化的两款核心产品为PDV和MB07133。

    对于PDV与已获批的4款一线核苷（酸）类药物的主要区别，新通药物方面对记者表示，PDV已完成III期临床试验的核心临床阶段，主要临床数据显示在有效性方面，该药品指标数据优于TDF，而TAF和TMF的直观数据低于TDF。安全性方面，PDV具有突出优势，病人耐受性好，与试验药物相关的不良事件显著低于TDF。此外，PDV在肾脏和骨骼等方面的安全性更佳，对血脂影响更低，长期用药心脑血管疾病隐患小。

    新通药物方面透露，公司计划在2024年启动XTYW001（抗乙肝病毒衣壳蛋白抑制剂）和PDV的联合用药，希望达到乙肝功能性治愈。

    值得注意的是，除抑制乙肝病毒已经上市的核苷（酸）类药物及干扰素类药物外，其他靶点或机制的抗乙肝病毒药物目前均为在研中，但进度引人注目。

    今年2月，亚太肝脏研究协会2023年会公布了多项治疗慢性乙肝新药的研究数据。其中，腾盛博药（2137.HK）称，且期研究中期结果显示，BRII-835（也称为VIR-2218）与BRII-179（也称为VBI-2601）联合疗法安全且耐受性良好，与单独使用BRII-835或BRII-179相比，该联合疗法诱导了更强的抗乙肝表面抗原（HBsAg）抗体应答，并改善了HBsAg特异性T细胞应答。歌礼制药则表示，ASC22取得积极的II期研究结果，包括慢性乙肝患者皮下注射ASC22 1mg/kg（每两周治疗一次）治疗24周安全且耐受性良好，可诱导HBsAg下降，甚至HBsAg清除。

    仿制药价格低廉

    乙肝病毒感染是一个主要的全球健康问题。根据WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，届时慢性乙肝新发感染率（与2015年基线相比）要减少90%、死亡率减少65%、诊断率达到90%、治疗率达到80%。

    根据《2022中国卫生健康统计年鉴》（以下简称“《2022年鉴》”），2021年我国乙肝新发人数为97.68万人，相较于2020年的90.63万人增长8%。

    值得注意的是，由于乙肝预防知识及乙肝疫苗的普及，我国乙肝新发人数在2013年出现下降趋势（新发人数较2012年同比下降11%，2013年新增约96万人），2014—2017年之间新发人数达到较为稳定的状态，增速在±2%区间浮动。不过，2017年开始，我国乙肝新发人数出现较大幅度增长，并再次突破100万人，2018年和2019年基本维持年新增100万病例的速度，2020年新发人数同比下降10%至约90万人。

    《2022年鉴》显示，2021年全国大部分城市的乙肝发病率和新发人数均呈现增长趋势。近十年来，全国每年乙肝新发人数仍在90万—100万。根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，目前我国慢性乙肝的诊断率和治疗率仅分别为22%和15%。

    弗若斯特沙利文分析指出，过去20年，中国已经通过婴儿乙肝疫苗接种，实现将5岁以下儿童HBsAg携带率降至1%以下的目标。免疫接种计划使HBV感染人数持续下降，2020年中国乙肝病毒携带者人数达7140万人，预计2025年将进一步下降到6580万人，2025—2030年中国乙肝病毒携带者人数年复合降低率预计为-2.4%，乙肝病毒感染者转换成为慢性乙肝患者比例约为30%—40%。

    目前中国所有的新型乙肝抗病毒药物包括核苷（酸）类似物、干扰素和重组细胞因子基因衍生蛋白均已进入国家医保目录。

    当前，国内乙肝用药市场呈现仿制药和创新药相互竞争的局面。除了4款一线核苷（酸）类药物（均为创新药），国内已获批上市销售的还有两款仿制药，分别是正大天晴药业集团股份有限公司等药企生产的恩替卡韦以及成都倍特药业股份有限公司等药企生产的富马酸替诺福韦二吡呋酯片。

    值得注意的是，上述两款仿制药均已纳入集采。集采后（按集采价格中位数计算），恩替卡韦仿制药、富马酸替诺福韦二吡呋酯片仿制药在2021年的单人次年治疗费用分别为209元、206元，而同期非集采价格下（以销售额占比较高的仿制药企对应产品的销售定价）的治疗费用分别为2148元、3537元。

    不过，集采下，乙肝仿制药对于占据更高的市场份额似乎未能显示出优势。

    根据弗若斯特沙利文数据统计，在中国，治疗慢性乙肝的核苷（酸）类药物中，创新药销售额占比从2017年的31.87%增加至2021年的47.15%，仿制药销售额占比由2017年的68.13%下降至2021年的52.85%。据其预计，中国核苷（酸）类药物市场将从2025年的123.3亿元增长至2030年的183.7亿元，主要是由于以疗效为导向开发的创新药具有重大临床和商业化价值所致。

    对于未来公司产品上市后所面临的市场竞争，新通药物方面对记者表示，“PDV为1类新药，临床和商业化价值突出，可以自主定价，不会受到仿制药集采的影响。创新药物基于稳定的疗效和市场认可度，在市场销售方面更受到临床医生的肯定。”