文/陈婷
经历2022年的低谷，2023年中国创新药出海的命运齿轮开始转动。
2023年12月12日，百利天恒（688506.SH）公告称，全资子公司与百时美施贵宝（以下简称“BMS”）达成独家许可与合作协议，BMS将独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化，潜在总交易额最高可达84亿美元，其中，BMS将支付8亿美元的首付款。此时，距离百利天恒敲钟上市不足一年。
在过往纪录中，8亿美元的首付款已成为国产创新药出海的天花板之一。2023年12月13日，百利天恒股价盘中涨至157.33元/股，创下公司上市以来的最高点。
风云际会，国产创新药闯关FDA（美国食品药品监督管理局）在2023年也有了瞩目的成绩。2023年10—11月期间的短短23天，君实生物（688180.SH）特瑞普利单抗、和黄医药（0013.HK）呋喹替尼、亿帆医药（002019.SZ）艾贝格司亭◇注射液获FDA批准上市。
拨开资本市场的光环与迷雾，回归企业和产品的基本面，华安证券研究所副所长、医药首席分析师谭国超接受《中国经营报》记者采访时表示，从国内情况来看，大部分药企自2015年开始真正投入研发资源涉足创新药，近两年正是出成果的年份，而像BMS、礼来等百年跨国药企已走过多轮周期，需要不断寻找新产品以补充产品线。“两边都准备好了，机会合适便会开展合作。而打破出海纪录的大单品的出现，本质上仍是大家对新疗法寄予厚望。”
红利背后自是高门槛。“未来创新必定是大方向，海外毫无疑问是大市场，但需要企业拥有足够的耐心，保持中长期投入。真正具备出海能力的企业并没有特别多，如果只是随意探索，那将没有意义。”谭国超进一步称。
交易规模刷新纪录
以仿制药起家的百利天恒，在转型布局创新生物药领域也走上一条长达十余年的研发投入之路。直至2021年10月，百利天恒首款双抗ADC（抗体药物偶联物）产品（即BL-B01D1）在国内获批临床。
2023年，BL-B01D1的身影相继出现在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会年会（ESMO）及圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，其早期临床研究数据被公布。就在2023年年底，BL-B01D1宣布出海。
根据协议，百利天恒全资子公司SystImmune，Inc.（以下简称“Sys-tImmune”）与BMS将分担BL-B01D1全球开发费用，以及在美国市场的利润和亏损。SystImmune将通过其关联公司保留BL-B01D1在中国大陆的独家开发和商业化权利，BMS将从中国大陆的净销售额中获得特许权使用费。在美国和中国大陆以外，SystImmune将从净销售额中收取分级特许权使用费。
合作协议生效后，BMS将向SystImmune支付8亿美元的首付款和最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款。不过，合作协议中所约定的里程碑付款需要满足一定的条件，最终里程碑付款尚存在不确定性。
消息一出，百利天恒股价在2023年12月12日开盘涨停，涨幅高达20%，公司总市值超过520亿元，较其上市首日收盘总市值增长超过300%。
市场沸腾背后，百利天恒只是2023年中国创新药license out（授权转让）交易规模再创新高的缩影。根据医药魔方数据库信息，截至2023年12月18日，2023年国内共发生近70笔创新药license out交易，已披露交易总金额超过350亿美元。
谭国超表示，事实上，中国创新药出海势头在2022年就已十分强劲，2023年再创新高，主要原因在于从2015年开始，国家政策进一步鼓励创新和创业，大部分企业从那时开始真正投入研发资源，直到2018年年底国家组织药品“4+7”带量集中采购后，国内医药从业者认识到仿制药或将没有前途，只有做创新药才有生存和发展的机会。与此同时，医疗VC（风险投资）机构和基金蓬勃发展，市场不缺资金，加上各种创新产业园和孵化器大力建设，利好政策施以辅助，国内药企研发实力不断增强，国产创新药在近两年陆续开花结果。
闯关FDA成功
国产创新药进入收获期，部分“先行者”闯关欧美发达市场成功。
2023年10月29日，君实生物公告称，特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的生物制品许可申请（BLA）已获得批准，特瑞普利单抗成为美国首款且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，也是FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药。
君实生物表示：“此前，美国尚无疗法获批用于治疗鼻咽癌，特瑞普利单抗填补了美国鼻咽癌的治疗空白。”
谭国超指出，选择出海的创新药至少应具备差异化。产品线如果不具备特别多的优势，出海的必要性将大幅减弱。“实际上，不管是‘first-in-class’（首创新药）、‘best-in-class’（同类最优），还是‘me-too’（药效与同类的突破性药物相当）等产品，若能够通过前期积累海外报批经验，拓展海外注册的途径、能力和渠道，与海外医疗机构建立合作，对于药企谋求发展来说也是可以选择的一个方向。”
出海具有高门槛，并非总是一帆风顺。
2022年5月，和黄医药公告称，FDA以数据不足以支持产品获批为由拒绝其自主研发的肿瘤药索凡替尼的上市申请。2023年，和黄医药出海选择牵手日本企业武田制药，后者获得呋喹替尼全球独家许可，在中国以外地区进行开发、商业化生产。这一次，呋喹替尼向FDA递交新药上市申请到正式获批上市，用时不到一年。
“退货”或是常态
国产创新药立足中国走向全球的过程中，挑战不可避免。
2023年7月11日，百济神州（688235.SH）公告称，基于战略和财务考量，经双方协商一致，百济神州终止与诺华（NovartisPharma AG）就欧司珀利单抗在相关国家和地区的独家许可权益。终止协议生效后，诺华不再享有选择权，百济神州重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。
公告显示，2021年12月，诺华以3亿美元预付款、6亿美元或7亿美元的额外付款、18.95亿美元里程碑款获得百济神州欧司珀利单抗在美国、加拿大、墨西哥等国家和地区进行开发、生产和商业化的独家许可。
无独有偶，2023年9月，天境生物宣布收到艾伯维的通知，将终止双方于2020年9月签订的关于靶向CD47来佐利单抗的许可合作协议，终止协议于2023年11月20日生效。
谭国超表示，上述“退货”现象其实是合作过程中的常态。“即使是药企自己进行研发，若在二期或三期临床阶段出现问题，也会主动终止研发，这是很正常的现象。只不过2023年大家对于创新药出海的关注度更高，对交易发生退款变得敏感，但其实只是常态，且随着国内药企与海外公司的合作越多，国产创新药license out品类越多，在高基数的基础上，后续发生退货的数量也会越来越多，但也是在合理的范围内。研发总是存在不确定性，不需要过度理解这些现象。”
创新向来不易。事实上，除了研发，围绕国产创新药出海，如何实现商业化的命题被摆在突出位置。
2022年2月，传奇生物CAR-T细胞疗法产品西达基奥仑赛获FDA批准在美国上市，成为中国首个原创并成功出海的CAR-T产品。目前，西达基奥仑赛已在美国、欧盟、日本上市。2023年前三季度，西达基奥仑赛销售额达3.4亿美元，同比增长332%，公司预计2023年全年销售额将突破5亿美元。随着西达基奥仑赛销售快速放量，传奇生物的亏损有望进一步收窄并实现盈利。
“创新药实现商业化的过程不会特别快，企业必须得有足够的耐心，并且要持续进行尝试，不能中断。许多跨国大药企在国内做生意也得花费一段较长的时间才能逐步做到现在的水平。在国内市场尚未完全开拓的情况下，进军海外市场肯定也不容易。企业的出海战略需要具备持续性，这样出海才会有价值。”谭国超表示。
