文/晏国文

    “中国企业如果一直做仿制药，那就只能跟随在外国企业后面，永远无法实现超越。做创新药以及走国际化道路，需要有敏锐的眼光、长期的坚持，还需要一份情怀。”2023年12月13日，亿帆医药（002019.SZ）副总裁、亿一生物总裁和首席医学官李锡明博士在接受《中国经营报》记者采访时指出。

    2023年下半年，中国创新药行业异常火热，一扫年初多款创新药出海失利给行业带来的阴霾。国产创新药出海提速，君实生物（688180.SH）的特瑞普利单抗、和黄医药（0013.HK）的呋喹替尼和亿帆医药控股子公司亿一生物的艾贝格司亭◇注射液（中文商品名：亿立舒）等成功闯关，陆续获得美国食品药品监管局（FDA）批准上市。

    李锡明介绍：“2023年年初，国内部分创新药企业闯关FDA失利，导致行业情绪比较悲观。年中，也有多家企业此前对外授权的产品遭遇‘退货’。下半年，多款国产创新药在美国获批，行业信心又开始逐步恢复。”

    “现在，中国医药企业已经具备出海的能力和实力。但是，产品获得批件只是国际化的第一步，接下来关键看产品的商业化。中国创新药出海是大势所趋，但是也得做好思想准备——中国创新药的国际化征途不会一帆风顺，要始终抱着学习的态度，及时调整政策和适应新变化。”李锡明说。

    “十几年磨一剑”

    “2016年，亿帆医药收购了健能隆（亿一生物前身），主要是奔亿立舒和F-652来的，到2023年已经8年多了。在收购之前，亿帆医药就已经跟进了2年。这合计已经接近10年。另外在被收购之前，健能隆也已经深耕了多年。这款创新药的研发可谓十几年磨一剑。”谈起艾贝格司亭◇注射液的研发之路，李锡明感叹真不容易。“同时，这也从一个方面反映亿帆医药做创新药、走国际化道路的决心。”

    2021年3月30日，亿一生物就艾贝格司亭◇注射液向FDA提交生物制品许可申请，并于2021年5月27日收到FDA的受理函。

    2022年2月23日，亿一生物收到国家药品监督管理局签发的艾贝格司亭◇注射液境内生产药品注册上市许可申请《受理通知书》。

    艾贝格司亭◇注射液的新药注册申请，不可避免地受到疫情防控的影响。2022年3月31日，亿一生物收到FDA的邮件通知，因旅行限制，FDA将推迟艾贝格司亭◇注射液上市申请批复，直到现场检查完成。

    2023年5月9日，亿帆医药控股子公司亿一生物的艾贝格司亭◇注射液在中国获批上市。适应证为，成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。

    11月17日，艾贝格司亭◇注射液获得FDA批准上市。另外，该药还在欧洲申报上市。

    据亿帆医药公告，艾贝格司亭◇注射液是目前全球G-CSF治疗药品中既与长效原研产品也与短效原研产品进行了头对头临床研究对比，达到预设目标并实现中国、美国、欧洲同步申报上市且已在中国、美国通过批准的新型长效升白药。

    在国内，亿一生物与正大天晴及其子公司签订了商业化合作协议。在美国，亿帆医药相关子公司与美国ACROTECH公司签订独家许可协议，由后者在美国进行商业化。

    李锡明向记者介绍，由于提前做足了铺垫工作，亿立舒在国内的商业化进展很快。“2023年5月9日，亿立舒获得国家药品监督管理局批准上市；6月15日，获得北京市药品监督管理局GMP生产许可。亿一生物、正大天晴等多方都已经提前做好了很多前期铺垫的工作。不到一个星期，6月21日，亿立舒就实现首次发货。在发货当天，全国就开出十几张亿立舒处方。”

    在获得FDA批准上市之后，艾贝格司亭◇注射液何时能在美国市场开启商业化之路？ 这成为众多投资者关心的热门问题。12月底，亿帆医药官方在互动易平台回复投资者：“亿一生物正积极与合作伙伴制定美国具体销售计划，包括产品定价、与保险公司进行价格谈判等。”

    李锡明向记者介绍，艾贝格司亭◇注射液在美国的销售与国内的销售有所不同。首先需要在中国生产原液，原液运输到美国后，由当地CDMO（合同研发生产组织）生产制剂。由于当地CDMO需要排产，预计艾贝格司亭◇注射液2024年年中在美国开启销售。

    2023年12月27日，亿帆医药披露，艾贝格司亭◇注射液成功被纳入NCCN（美国国立综合癌症网络）指南。艾贝格司亭◇注射液进入NCCN指南将有利于通过美国商业保险和政府医疗保险报销，也有利于在中国更快地纳入相关治疗指南。

    李锡明向记者介绍，亿帆医药还将对艾贝格司亭◇注射液进行开发。“其实，亿立舒这个产品还有更多的优点。下一步，我们将从七八个方面来进一步开发。目前，重点开发的是当天给药，而国内同类产品是在化疗结束48小时之后才能给药。当天给药可以为患者节省医疗费用，提高患者依从性，提高医院病床周转率，减少医保支出。未来，公司还将开发艾贝格司亭◇注射液新的适应证。”

    选择适合路径

    据东吴证券研报，自2020年以来，国产新药出海呈现爆发式发展。截至2023年12月24日，国产创新药出海共75项，总交易金额达390亿美元，创历史新高。其中，总金额超过5亿美元的海外授权已经多达25项。

    “国内创新药对外授权的浪潮，第一波主要是PD-1/L1（细胞程序性死亡受/配体1），第二波主要是BTK，第三波主要是ADC，这些大多属于Me-too或者快速跟进产品。下一步需要有真正中国原创的东西。开发原创新药，应该是中国创新药企业的下一个目标或下一轮趋势。但是，不一定所有中国企业都愿意走这条路，毕竟风险很大。”李锡明说，“做第一个吃螃蟹的人很难，尤其是研发针对FDA还没有批的靶点。现在我们临床上在做的F-652就属于全新的靶点，FDA都没有批过任何针对此靶点的新药。在这个漫长的开发过程中，这个靶点是否管用，对哪个适应证管用，大家都还在摸索。”

    国内创新药企业出海主要有自主出海、“借船出海”与联合出海三种模式。较多企业选择后两种模式，即在不同市场选择不同的本地合作伙伴，由本地合作伙伴对产品进行商业化。

    在自主出海模式下，企业拥有更高的自主权，但是本地化难度较大。“借船出海”与联合出海模式相对灵活，企业借助本土化商业公司销售产品，双方共同分享收益。

    李锡明认为，国产创新药走向国际市场，第一，要做好供应链，要把成本控制到最低。第二，需要考虑具体怎么做，是全打包让一家本土公司来负责，还是自己雇佣管理团队，或者完全自己组建销售队伍。

    “对于中国企业的创新药到国际市场商业化，不同的公司应该根据实际情况，采用最适合自身的策略。我们采取的方式是外包，即选择当地强有力的合作伙伴进行产品的商业化，同时雇佣顾问来帮助和指导我们管理合作伙伴。这不一定是最好的商业化路径，但根据我们公司目前的情况，这可能是比较合适的商业化路径。”李锡明说。

    李锡明指出，一款创新药的成功上市需要经历立项、临床前研发、临床试验、注册申报、生产、供应链、医保、定价、商业化……一家企业从头做到尾，这条路非常艰辛。对一些创新药企业来讲，如果背后没有大型母公司的长期大力支持，可能需要考虑分段进行，或只走其中的几步。

    抓住创新药窗口期至关重要。李锡明说：“在市场竞争窗口期，时间就是金钱，时间就是一切。有时候，创新药商业化的窗口期就只有一两年，一旦没有抓住，产品的回报就会大打折扣。”

    在创新药出海的市场选择方面，李锡明认为，目标市场的选择是创新药企业在做决策时应该慎重考虑的关键问题。考虑到政策风险，创新药出海市场选择的目标范围可以扩大一些，不能只盯着美国。欧洲、日本等发达国家或地区其实也是不错的选择。